首次制备iPSC模型研究遗传性肝病

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最近，研究人员利用患者来源的干细胞——称为诱导多能干细胞（iPSC），研究遗传性肺/肝疾病——称为α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症，他们首次制备了一个疾病标签，可能有助于解释异常蛋白是如何导致肝脏疾病的。延伸阅读：Nature子刊：iPSC助力罕见病研究。
( s7 s. M& ~) u4 C' b. V相关研究结果发表在四月二日的Cell子刊《Stem Cell Reports》。该研究还发现，与正常iPSCs来源的肝细胞相比，来源于AAT缺乏iPSCs的的肝细胞，对引起肝毒性的药物更加敏感。这一发现最终可能为这类疾病带来新的治疗方法。( ~5 y+ w$ T. R; n8 B5 B) P0 g2 H
iPSC来自于捐献的成人皮肤或血细胞（具有四个激活的基因），被重编程回到胚胎干细胞样状态。像胚胎干细胞一样，iPSC可以分化成体内任何类型的细胞，但它们不需要使用胚胎。α-1抗胰蛋白酶缺乏是肝脏和肺部疾病一种常见的遗传原因，这类疾病影响着全球约340万人。
! a0 w# z0 g* C1 Q" k* c多年来，波士顿大学再生医学中心（CREM）和波士顿医学中心（BMC）的研究人员，一直与费城儿童医院的Paul Gadue博士及其团队合作，制备有/无AAT缺乏症的患者来源的iPSC。然后，他们在体外将这些细胞暴露于某些生长因子，在一个模拟胚胎发育的过程中，使它们转换成肝样细胞。随后，研究人员研究了这些“iPSC肝细胞”，并发现病变细胞分泌AAT蛋白的速度，比正常细胞更慢。这一发现表明，当疾病在患者身上发生时，iPSC疾病模型概括了疾病的一个重要方面。AAT缺乏症是由一个DNA碱基突变造成的。将这个单碱基纠正到正常顺序，可修复异常的分泌。
3 }- x6 y, w; B% i& j本文第一作者、波士顿大学医学院助理教授Andrew A. Wilson解释说：“我们发现，与病变的亲本细胞（除了这个DNA碱基，其他基因相同）相比，这些修正后的细胞具有正常分泌动力学。”: Z) \: T* h3 a8 G- p2 k; P
他们还发现，与来自正常个体的细胞相比，病变的（AAT缺乏）iPSC肝细胞对某些药物更敏感（毒性增加）。Wilson说：“这很重要，因为它表明，真正患有这种疾病的患者肝脏，可能同样也更敏感。”" `7 |0 k( s0 u( f6 ]
根据Wilson介绍，有些患者往往根据他们的医生建议避免使用这类药物，这些建议并不是根据坚实的科学证据。他补充道：“现在，可以用这种方法来产生这样的证据，以指导临床决策。”7 n, W* N! S* m1 p1 L$ h: j: K. a
研究人员认为，使用患者来源干细胞的研究，将使他们能够更好地了解AAT缺乏症患者如何发展为肝脏疾病。Wilson表示：“我们希望，从这些研究所获得的见解，在不久的将来会为受影响患者带来新的潜在疗法。”* T. \' f1 |3 G8 R
Emergence of a Stage-Dependent Human Liver Disease Signature with Directed Differentiation of Alpha-1 Antitrypsin-Deficient iPS Cells6 D; q2 U& K4 `7 v